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自然殺傷細胞(Natural killer，NK)是細胞毒性淋巴細胞的一種類型，是天然免疫系統的主要組成部分。NK細胞在腫瘤和病毒感染細胞的宿主排斥反應中起重要作用。它們之所以被命名為“Natural killer”，是因為最初認為它們不需要激活就能殺死“缺失自我識別”的細胞(“缺失自我識別”是用來描述MHC-I類細胞表面標記表達水平較低的細胞，這種情況可能是由病毒感染引起的，或者是在殺傷T細胞的強選擇壓力下發生的）。

NK細胞與ILC1s（1型天然淋巴細胞）具有許多相似特征，包括轉錄因子T-bet的表達、活化誘導的IFNγ和TNFα的產生，但NK細胞還表達轉錄因子Eomes以及granzyme B和performin，而ILC1s不表達。因此，NK細胞更被認為是CD8⁺T細胞在天然免疫系統里的對應細胞。

NK細胞的功能由多種細胞表面受體控制，這些受體要么具有激活的細胞毒性功能，要么具有免疫調節作用¹，這些受體分類見下表1a和1b。NK細胞的細胞毒性受激活和抑制信號相互作用的調節，抑制性受體通過識別自身MHC-I類分子來阻止NK細胞的激活。

圖1a：人NK表面受體的分類

圖1b：小鼠NK表面受體的分類

人NK細胞常用的分型標志物

CD56

CD56，又被稱作神經細胞相關粘附分子（NCAM），在人NK細胞上的表達強度被視為一種功能指標。在血液中，我們至少鑒定出NK細胞的兩個主要群體²：CD56^Dim（CD56表達水平較低）和 CD56^bright（CD56表達水平較高）。一般認為，CD56^Dim NK細胞(占NK細胞總數90%)是細胞毒性的，CD56^bright的NK細胞(占NK細胞總數10%)是抑制性的(產生細胞因子)²。

CD16

另一個典型的NK細胞標志CD16³，又稱作FCγRIII，是一種激活受體，它能產生ADCC現象(抗體依賴的細胞毒性)⁴。CD16表達增強NK細胞對抗體調理細胞的識別能力并直接殺死這些細胞⁵。

在人類中，NK細胞通常被定義為CD3^-CD56⁺細胞（也有一部分人用CD7^- CD127^- NKp46⁺T-bet⁺ Eomes⁺來定義）。如前面所述，人NK細胞的兩種不同亞型分別為CD3^- CD56^DimCD16⁺或CD3^-CD56^bright CD16^-。CD3^- CD56^DimCD16⁺亞群主要存在于血液中，具有很強的細胞毒性，而CD3^- CD56^bright CD16^-亞群是淋巴結中的主要亞型，僅具有較弱的細胞毒性。

人NK細胞分化或功能標志物

已有研究表明，CD3^-CD56^bright CD16^-亞群是成熟CD3^- CD56^Dim CD16⁺細胞的前體細胞⁶。NK細胞成熟的后期與CD 57的表達有關。該分子在CD56^DimNK細胞上表達，并被認為是以KIR⁺、LIR-1⁺和CD94/NKG2A^?表型^7,8為主要特征的終末分化NK細胞亞群。

在HLA-I特異性受體的表達上，這兩種NK細胞亞群存在差異。CD56^bright NK細胞只表達CD94/NKG2A，而CD56^DimNK細胞也表達KIR和/或LIR-1^9,10。

此外，CD56^Dim NK細胞亞群在自然細胞毒性受體(NCRs：NKp46、NKp30和NKp44)的表達水平上往往是異質性的，這一事實導致了CD56^Dim NK細胞又可以再被細分¹¹，即NCR^dull和NCR^bright。NCR表面密度與NK介導的自然細胞毒性大小相關，在健康人群中大多數CD56^Dim KIR⁺ NKG2A^? CD57⁺ NK細胞的NCRs表達水平較低^7,8。另一方面，CD56^bright NK細胞的NKp46表達水平明顯高于CD56^Dim NK細胞。

在正常人中，除了CD56^bright和CD56^Dim NK細胞亞群外，還檢測到低比例的CD56 ^neg CD16^bright NK細胞存在。在慢性病毒感染患者中，CD56 ^neg NK細胞亞群擴大，各種NK細胞亞群發生病理再分布。事實上，CD56 ^neg NK細胞的百分比在幾種病理條件下都有增加，包括丙型肝炎病毒(HCV) ^12,13、人巨細胞病毒¹⁴(HCMV)、漢坦病毒感染¹⁵和自身免疫性疾病^16-18。

最后，盡管NK細胞一直被認為是先天免疫系統的成員，但新的越來越多的證據表明，NK細胞可以表現出一些通常歸因于適應性免疫細胞的特征，如亞群的擴張和收縮、壽命的延長以及對同一抗原(類似記憶的特性)的第二次識別時出現更有力的反應¹⁹。

小鼠NK細胞常用的分型標志物

在小鼠中，NK細胞被定義為CD3^- NK1.1⁺或CD3^-NKp 46⁺細胞，它們通常也表達CD49b、CD11b、CD27、T-bet和Eomes，但CD127/IL-7Rα缺乏表達。根據CD11b和CD 27的差異表達，小鼠NK細胞被分為四個順序發育階段²⁰：CD11b^Dim CD27^Dim、CD11b^Dim CD27^bright、CD11b^bright CD27^bright、CD11b^brightCD27^Dim。這些NK細胞亞群在組織分布上差異很大：CD11b^Dim CD27^brightNK細胞主要分布于骨髓和淋巴結，而CD11b^brightCD27^Dim NK細胞在血液、脾臟、肺和肝臟中較多，而CD11b^bright CD27^bright NK細胞分布更為均勻（如下圖2所示）²¹。

圖2：小鼠NK細胞的四個亞群

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